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微流控芯片的標準化探索與展望

时间:2021-07-21     【转载】   来自:藥時通

微流控技術經過近三十年的發展已經在生命科學、分析化學、醫學、環境科學等領域得到了較為廣泛的應用,并部分實現了產業化。從目前微流控芯片的設計、加工和測試方法看,尚缺乏統一標準,主要體現在:芯片流道和接口設計沒有可以遵循的標準,基于各類材料的微流控芯片缺乏統一的加工工藝規范,微流控芯片的接口技術、流體表征技術和封裝質量檢測技術也沒有可以遵循的標準等問題。從微流控技術的發展看,盡管十年前就有學者提出了微流控技術的標準化問題,由于微流控領域新技術層出不窮、產業化程度較低、產學合作不足等原因,微流控技術至今仍然沒有體系化的國際和國內標準,嚴重阻礙了微流控技術在不同領域的產業化應用。

微流控技術的標準化也是未來微流控技術發展的必由之路,然而,微流控芯片的標準化歷程發展相對緩慢,盡管早在2009年就有學者提出了微流控技術的標準化構想,但是至今仍然還遠未形成體系化的微流控技術標準。主要有以下幾方面的原因:

01

微流控領域的技術發展更新較快,從最初的硅/玻璃基芯片到目前的聚合物、紙基材料微流控芯片,各類芯片制備、改性、表征技術層出不窮且不斷更新,尚未形成較為統一和公認的微流控芯片設 計、制備和檢測方法;

02

微流控領域產業化程度較低,從目前微流控領域相關產業的發展看,產品主要面向高校和科研機構的科研用途,相關企業多而分散,依靠獨立的科研機構或企業難以推進某項微流控技術的標準化;

03

微流控芯片的應用范圍廣、應用場景多,某項微流控芯片技術標準的制定可能難以同時適應多種應用場景下對微流控技術的需求;

04

可直接/間接借鑒的標準少,微流控技術作為一項新興交叉學科領域,難以直接/間接借鑒其他領域已經較為成熟的標準化體系,從目前情況看只能從微機電系統和生物檢測實驗儀器設備相關標準中少量吸收和借鑒。

01

微流控芯片的流道設計/接口標準化技術

微流控芯片中的“微”是指流體通道的三維尺寸中至少有一維在微米級別,目前絕大多數應用中微流道橫截面寬度和高度都在微米級別,而微流道長度往往長達十幾甚至幾十毫米。受到微通道加工工藝的限制,目前微通道的橫截面主要分為圓形(包含半圓形)和矩形(包含方形)兩類,矩形截面流道中高寬比是微流道設計中需要考慮到的重要因素之一,常見微流道高寬比在0.1到10之間,在需要利用慣性力對微納顆;蚣毎M行分選的時候可能會用到極低深寬比或極高深寬比的微流道 結構。

從微流道長度方向的構型看,在合成、混合 、分離、檢測等不同應用場合,微流道長度方向的拓撲構型具有顯著不同,難以進行標準化。從目前微流控芯片的標準化研究情況看,尚沒有從流道設計角度開展的標準化研究。 

從流道設計的角度看,單一因素,如:流道橫截面形狀、深寬比、流道長度、流道內表面親水性等由于應用場合不同變化很大、不具有普遍性,難以作為設計標準在微流道的設計方面實現標準化?梢試L試通過雷諾數(Re)對微流控芯片的流道設計進行分類,雷諾數的表達如公式 (1)所示,其中ρ為流體密度,u為流體流動速度,L 為特征長度,μ為流體的動力粘度。無量綱的雷諾數通常以2,100區分層流流動和湍流流動,對于絕大多數微流控系統中流體的流動,雷諾數遠小于 2,100,通常在0.1~100之間,由于雷諾數綜合反映了流道形貌、流體物理性質、流體流動速度這3方面的情況,因此可以考慮將雷諾數作為微流控芯片的 設計標準之一。

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微流控芯片接口標準化是微流控芯片標準化進程中的熱點研究方向,主要有以下兩方面的原因: 

(1)微流控芯片與外界(chip-to-world)或微流控芯片之間(chip-to-chip)連接方式的標準化、通用化是實現不同來源微流控芯片相互連接整合所亟待解決的問題;

(2)目前各類生物、醫藥領域的流體通道接口標準較多,比較容易吸收借鑒到微流控芯片的接口標準中。

各國學者在微流控芯片接口的標準化研究方向上觀點較為一致,目前主要形成了以下幾種觀點:

(1)微流控芯片進出樣接口中心距可以參考細胞培養孔板的中心距國際標準,即4.5毫米或9毫米,也有學者建議采用標準電路排針轉接口間距2.54毫米(如圖2所示);

(2)微流控芯片的接口方式可以選用魯爾接口(醫用管路接口體系)、永久性膠粘、 密封圈配合金屬夾緊機構(Micronit、Dolomite等公司)這3種方式的一種或幾種,以上幾種連接方式的 優缺點Heeren等人進行了較為詳細的研究對比; 

(3)微流控芯片整體外形尺寸目前大多數研究者和相關公司沿用了標準載玻片的尺寸(26毫米寬,76毫米長),可以方便地配合現有顯微鏡等設備使用,也有研究者以及Micronit等企業提出了將更小外形尺寸(15毫米寬,45毫米長)作為微流控芯片的外形標準。 

微流控芯片接口的標準化研究中,各國研究者在芯片接口的放置形式上存在一定爭議,雖然傳統上習慣使用垂直于流道走向的接口放置方法 (如圖3a所示),此種接口方法比較簡單,也適合配合魯爾接口等使用;但是也有更多工業界的 研究者更傾向于使用如圖3b的側向接口(side/edge connector),這種接口方式加工方法更為簡單、 對流體剪切少、拆裝方便、適合多片疊加使用,但需要配合額外的連接構件使用。

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在微流控芯片接口標準化方向已經開展的研究 探索,最終形成一系列國際標準是大勢所趨,從目前微流控芯片接口技術的最新發展趨勢看,不論最終采用何種接口標準,都必然具有可快速連接、可反復拆裝、承壓高等特點。此外,鑒于微流控芯片系統內集成了越來越多的電子元器件/電極等[24, 25]的現 狀,如果未來能夠實現可以為流體和電信號同時提 供連接的接口形式,也必將成為微流控芯片接口標 準的理想選擇。

02



微流控芯片的標準化加工技術


伴隨微流控芯片基體材料從玻璃/硅到聚合物/ 紙材料的轉變,微流控芯片的加工技術也不斷發展變化,目前研究熱點主要集中于以聚合物和紙材料 為基體的各類微流控芯片加工技術。在聚合物材料方面,主要包括模塑成型[26]、熱壓成型、注塑成 型、激光燒蝕、3D打印等加工方法。在紙基微流控芯片方面,主要有蠟打印、紙切割、激光 表面親疏水改性等加工方法。

目前在微流控芯片的加工領域,還沒有任何國際或行業組織頒布的標準,從目前微流控芯片加工技術的成熟程度來看,有可能最早實現加工技術標準/規范是目前應用最為廣泛和成熟的基于PDMS微模塑成型的微流控芯片加工方法(如圖4a所示)以及基于蠟打印/轉印技術的紙基微流控芯片加工方法(如圖4b所示)。

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基于PDMS材料的模塑成型過程如圖4a所示, SU-8光敏材料經過光刻和沖洗后作為PDMS倒模的模具,PDMS倒模加熱固化后經過表面等離子處理 后與玻璃鍵合,SU-8材質的模具可以反復使用。該加工過程是微流控芯片加工領域最為常見和成熟的工藝流程,具有精度高、材料成本低、模具可反復使用等特點。如圖4b所示的是紙基微流控芯片領域最為常見的基于蠟打印的微流控芯片制備方法,蠟材質經過轉印在紙基體后經過再加熱形成了疏水蠟材 料圍成的流體通道,該工藝流程加工速度快、成本極低,具有廣泛的工業化應用前景。本文介紹的這兩項微流控芯片的加工技術由于可操作性強、成熟度高,可以作為未來微流控芯片加工技術標準化的重要備選對象。

03


微流控芯片的標準化性能檢測技術

在微流控芯片的性能檢測方面,到目前為止尚 沒有國際或行業組織制定相關標準,然而要實現微 流控芯片的大規模產業化和推廣應用,芯片的性能 /質量檢測必不可少。本文作者認為,從目前微流控芯片常見的失效形式看,可以從以下幾方面探索微 流控芯片的性能/質量檢測標準:

  (1)微流控芯片的鍵合強度,微流控芯片常見的結構形式是由加工有微結構的基片和封閉流道的蓋片鍵合而成,其鍵合強度直接影響了芯片在液體操控過程中承壓性能; 

 (2)滲漏性能,與芯片鍵合強度直接相關,包含兩方面的內容,一是芯片內部流道因為鍵合問題發生滲漏,二是芯片接口發生滲漏;

 (3)微量流體的流量、壓力測量標準和校準方法,到目前為止,還沒有針對微流控芯片中極微小流體流動的流量、壓力進行測量的標準和相應校準方法。

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包含微通道的基片和蓋片經過熱壓鍵合、 粘性鍵合、陽等離子表面處理[等方法鍵合后, 可以通過如圖5所示的幾種方法對鍵合強度進行測 定,包括拉應力法、剪切應力法以及裂紋延展測試法。

這3種方法中,拉應力測試裝置比較復雜且對芯片具有破壞性,需要將裝置的上下板與芯片的芯片和蓋片通過膠體粘接后進行拉伸測試,檢測結果較為準確;剪切應力測試裝置較為簡單,可以直接通過機械機構鎖緊待測芯片,剪切應力強度也可部分反映芯片的鍵合強度;裂紋測試的裝置最為簡單,只需要將刀片插入鍵合后的芯片中,通過測量裂紋延展長度間接計算鍵合強度,適用于對鍵合強 度的簡單評估。除此之外,還有學者將壓縮空氣充入芯片入口(其他出口封閉)記錄鍵合失效時流道內部最大壓力(Burst test)的測試方法。

以上介紹的幾種微流控芯片鍵合強度的測試方法,都具有成為芯片鍵合強度測試標準的可能性,尤其是拉應力測試和Burst test兩種方法。值得一提的是,在微流控芯片的分類上,也有學者提出了可以將芯片工作溫度和Burst test中流道最大可耐受壓力作為微流控芯片分類標準。微流控系統主要處理微納尺度上的流體流動,因此建立在微納尺度上測量流體通道內部的壓力、溫度以及流量的標準檢測方法也是必要且急需的。然而,目前除了少數幾家企業開發了相關傳感器外,還沒有國際或行業組織制定相關檢測標準和計量方法。

04


結論與展望

本文分別從微流控芯片的設計/接口技術、加工技術、性能檢測技術3個方面對現有國際/行業標準進行了梳理,之后對未來短時間可能實現標準化的 微流控技術進行了展望。不難看出,微流控技術領域已經制定的標準非常有限,這與微流控技術未來大規模推廣應用的趨勢嚴重背離。

目前微流控領域的科研機構和企業還較為分散,現階段最有可能的解決方式是成立由包括科研機構和企業的微流控領域行業組織,通過行業組織發起微流控領域的國際/國內標準申請流程。從微流控技術相關標準制定的流程看,以最為高效的ISO IWA(國際研討會協議)機制為例(如圖 6所示)

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標準的制定過程需要通過提交建議、取得初步同意、發布研討會細節、召開研討會、發布標準這5個階段,共耗時約1年的時間,相比于其他國際標準化組織,ISO IWA也是目前微流控技術領域制定國際標準最有可能和最高效的途徑。

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